1941 war ein besonderes Datum für die Geschichte der Musik. Ein Musik-Archivar der Library of Congress, Alan Lomax, kam nämlich auf der Suche nach dem Blues-Sänger Robert Johnson im Sommer dieses Jahres auf die Stovall Plantation in der Nähe von Clarksdale, Mississippi. Robert Johnson war allerdings bereits 2 Jahre tot, und so nahm Lomax die Musik und den Gesang des 25jährigen McKinley Morganfield auf, der seit seiner Kindheit Muddy Waters genannt wurde und der später als Vater des Electric Chicago Blues in die Geschichte eingehen sollte. Diese erste Aufnahme seiner Stimme und seines Gitarrenspiels waren für Muddy Waters der Anlaß, 2 Jahre später nach Chicago zu gehen, um eine Karriere als Berufsmusiker anzustreben.
In den lokalen Clubs dort fand er sich bald zurecht, bemerkte aber schnell, dass seine akustische Gitarre zu leise für die überfüllten Juke-Joints war und stieg um auf eine E-Gitarre. Er lernte den Pianisten Sunnyland Slim kennen und kam durch ihn zum Plattenlabel der Brüder Leonard und Phil Chess. Dort arbeitete er zuerst als Sideman für Slim und nahm 1948 seine erste Platte unter eigenem Namen auf : "I Can't Be Satisfied", mit Big Daddy Crawford am Bass. Die komplette Erstauflage dieser Platte, immerhin 3000 Stück, war innerhalb von nur 24 Stunden ausverkauft. In der ersten Häfte der 50er Jahre dann waren die Songs von Muddy Waters, jetzt mit einer Band, zu der u. a. Gitarrist Jimmy Rogers, Pianist Otis Spann und der Harmonikaspieler Little Walter gehörten, ständig in den Top Ten der Billboard R&B-Charts vertreten. Sein Signature-Song "(I'm Your) Hoochie Coochie Man", geschrieben von Willie Dixon, erschien 1954 auf dem Chess-Label.
1958 kam dann die Initialzündung für Blues (und in dessen Schlepptau auch des Rock) in Europa. Bei seinen Auftritten in England schockte er die sanften Folkies, die leises Gitarrenspiel und traurige Songs erwarteten, mit seiner lauten und brachialen Spielweise und begeisterte damit eine Unzahl junger Musiker. Es entstanden in Muddy Waters' Fahrwasser zum Beispiel Bands wie Alexis Korner's Blues Incorporated und John Mayall's Bluesbreakers, die wiederum Genies wie Eric Clapton und den Fleetwood Mac-Gründer Peter Green hervorbrachten. Eine illustre und noch heute sehr erfolgreiche Combo nahm sich sogar seinen 1950er Song "Rollin' Stone" als Vorbild für ihren Bandnamen.
Es folgten für Muddy Waters eine stattliche Anzahl Album-Veröffentlichungen in den kommenden 25 Jahren, von denen "Muddy Waters At Newport" von 1960 und das Doppel-Album "Fathers And Sons" von 1969 besondere Beachtung finden sollten.
In den Siebzigern hagelte es Grammys für Muddy Waters, und 1978 spielte die Muddy Waters Band sogar bei einem White House Picnic vor US-Präsident Jimmy Carter. Seine Band bildete den Bodensatz, aus der etliche herausragende Solokarrieren entstanden, zu nennen seien hier nur der Gitarrist Buddy Guy, Pianist Pinetop Perkins und "Mr. Superharp" James Cotton. Für viele erfolgreiche Rockmusiker war es immer eine Ehre, mit Muddy Waters zu spielen; Eric Clapton beispielsweise wäre ohne Muddys Musik nicht das geworden was er heute ist.
Muddy Waters starb 1983 kurz nach seinem 68. Geburtstag im Schlaf an Herzversagen - seine Musik lebt weiter.